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        淺談:創新藥物IND申請之藥學研究

        時間:2018-03-01    作者:聯創生物醫藥信息部

        創新藥物的開發是一個極具探索性的研究過程,其通常由未知開始,基于未被滿足的臨床需求,去開展藥物篩選與發現的工作。不同于仿制藥,創新藥物的研究,是隨著不同階段而逐步深入展開的,每階段研究的深度通常會對應著相應的審評嚴寬程度,從而避免不必要的過度開發,以節約各方面的資源。在我國,創新藥物的開發,雖起步較晚且尚不成熟,但整體趨勢正在追趕歐美日,每個環節細節也都在完善當中,如下面要聊的IND申請中的“藥學研究”,就是其中之一。

         

        美國FDA&創新藥IND階段-藥學研究

        1. FDA關于IND階段藥物的審評指南

        早在1995年,美國食品藥品監督管理局的CDER和CBER便發布了關于IND階段的藥物指南“Content and Format of Investigational New Drug Applications (INDs) for Phase 1 Studies of Drugs, Including Well-Characterized, Therapeutic, Biotechnology-derived Product”,該指南闡明了21 CFR中312.22和312.23關于最初進入美國臨床研究試驗藥物的數據要求,允許IND階段提交的各種研究的數據及深度,具有極大的靈活性。

         

        2003年,FDA又發布了指南“INDs for Phase 2 and Phase 3 Studies”,該指南進一步提供申請人(IND階段)關于II期/III期臨床化學、生產、CMC信息等內容的相關建議和要求。

         

        2008年,FDA發布指南“CGMP for Phase 1 Investigational Drugs”,該指南詳細闡述了Ⅰ期臨床試驗樣品生產落實cGMP的問題,建議采用藥物質量控制(QC)原則作為cGMP的一部分,從而保證Ⅰ期臨床試驗樣品的質量和安全性。

         

        2013年,FDA再次發布指南“Investigational New Drug Applications (INDs) - Determining Whether Human Research Studies Can Be Conducted Without an IND”,該指南旨在幫助臨床申請人確定新藥IND申請下,涉及相關的研究是否必須被研究,如21 CFR 312部分;并詳細說明了何時需要IND申請,何種情況不需要IND申請,確定了一定的適用范圍。

         

        表1:FDA關于新藥申請IND內容的相關指南


        根據美國FDA發布的相關指南的詳細內容,在不同臨床申報階段,其對創新藥物-藥學部分的原料藥、穩定性、質量、制劑等內容,具有詳細的分段研究要求,詳情如下:

        ☆原料藥部分

        ☆☆I期臨床

        制備工藝~提供合成工藝研究的簡要總結,說明現有試制規模,合成路線圖中建議明確各步驟的反應條件、所用試劑、溶劑、催化劑等,建議開始關注對關鍵起始原料的質量數據積累;因精制工藝的不同可能影響產品的雜質譜、晶型、粒度等,需注意說明粗品的純化/精制方法。

         

        特性鑒定~此階段提供支持化學結構的初步研究數據即可;說明可能影響安全性的理化性質,如溶解性(不同pH溶液中)、粒度、晶型等。建議在早期臨床階段即確定藥用晶型,但粒度還需要結合臨床研究的推進不斷積累數據。

         

        ☆☆II/III期臨床

        制備工藝~提交制備工藝的變化及相關研究資料,評估變更對產品的質量和安全性的影響;對于保證產品安全性的生產步驟(如發酵產物的純化步驟)的過程控制應有清晰描述;提供起始原料的質量控制信息(來源、分析方法、檢測結果),對于結構復雜的關鍵起始原料應提供詳細生產工藝信息;提供關鍵步驟、中間體的控制信息。

         

        特性鑒定~提供合理支持藥物化學結構的證明,單晶X衍射、構象分析等可在III期提供;結合臨床試驗制劑的劑型特點和藥物特性,提供進一步完善的原料藥理化性質信息,包括溶解性、晶型、粒度、滲透性、旋光性、引濕性、分配系數、電離常數等,對于口服固體制劑,建議盡早研究其原料藥的滲透性,了解其BCS分類,對制劑處方工藝開發以及體外釋放方法的建立很有幫助。

         

        ☆穩定性研究

        ☆☆I期臨床

        提供已有的穩定性試驗結果、后續的穩定性研究計劃;對于復溶、稀釋或混合后多次應用的制劑,應開展使用中的穩定性研究;建議開展影響因素等試驗,以了解藥物的內在穩定性情況、潛在的降解途徑,幫助穩定性試驗條件的選擇、分析方法的考察。已有的穩定性研究結果應支持擬進行的臨床研究,保證擬定臨床試驗期間藥品質量的穩定。

         

        ☆☆II/III期臨床

        總結已獲得代表性批次的穩定性試驗數據;描述原料藥化學和物理敏感性,如光敏感性、吸濕性等,潛在的降解途徑。I、II期臨床試驗通常周期較長,而擬用于臨床試驗樣品的穩定性考察時間很有限,建議可提交相關的支持性研究數據,例如臨床前或早期臨床試驗的處方、工藝相似批次以及批量較小批次等的穩定性研究結果。進入III期臨床后通常應按照指導原則要求開展穩定性試驗,以方便NDA的申報。

         

        ☆質量部分   

        ☆☆I期臨床

        列出質量標準的項目、方法和可接受限度。建議對涉及安全性的有關物質、遺傳毒性雜質等檢測方法的適用性進行初步驗證,初步界定雜質譜;擬定限度應基于已有批分析數據的積累,臨床樣品的雜質水平不得超出動物安全性試驗數據所支持的相應雜質的水平;提供已有批次(如安全性評價、穩定性試驗等)和擬進行臨床試驗批次(如有)的批分析數據。

         

        ☆☆II/III期臨床

        提供分析方法部分驗證結果摘要(可列表,如專屬性、精密度、準確度、線性、定量限/檢測限等);繼續進行雜質譜的鑒定;對原料藥合成工藝變更產生的新雜質和制劑中新發現的降解產物進行定性和定量研究,建議申報I、II期臨床時確定原料藥主要雜質以及制劑的主要降解產物;重新評估先前I期或II期的質量標準和可接受限度,根據當前的研究階段進一步評估和調整。對于難溶性口服固體制劑,建議積累制劑所用原料藥的粒度分布數據,建立藥物開發早期、后期獲得數據與體內療效的相關性;建立溶出度/釋放度方法,結合藥物特性選擇介質和試驗方法,建議對臨床前試驗樣品、各期臨床試驗樣品、穩定性試驗樣品的溶出/釋放行為進行考察,建立藥物開發早期、后期獲得數據與體內療效的相關性。提交各項臨床試驗樣品的批分析數據。

         

        ☆制劑部分

        ☆☆I期臨床

        通常采用的劑型比較簡單,例如口服制劑采用粉末裝膠囊,或者制備成混懸液、溶液等,以方便劑量探索,此階段的劑型和處方工藝還存在很大的不確定性,不是藥學評價的重點,重點是保證臨床試驗樣品的穩定、安全。但對于無菌制劑,出于安全性的考慮,應提供詳細的滅菌/除菌工藝條件,制備工藝應能保證產品的無菌。應注意說明臨床試驗擬用制劑和毒理學試驗所用制劑在生產、特性方面的差異,討論這些差異對安全性可能的影響程度,總之,要保證用于臨床前動物試驗、臨床試驗等所用藥物的質量具有可比性。此外要說明原料和制劑的制備過程是否顯示出任何潛在的人體風險信號,如有,應對這些潛在的危險信號進行分析,闡述監測計劃。

         

        ☆☆II/III期臨床

        提交I期或II期臨床期間劑型、處方、工藝的變化及相關研究資料,溶出行為等質量特性可能具有潛在臨床相關性,請關注變更對這些質量特性的影響,評價早期臨床試驗制劑與后續擬使用制劑的相關性。對于I、II期申報,如已明確關鍵生產步驟,應記錄關鍵步驟的控制和中間體的控制信息。III期臨床試驗是確認藥品安全性有效性最重要的試驗部分,I、II期臨床試驗所用的樣品是關聯藥品的安全有效性與產品質量屬性的關鍵批次,對于將來新藥上市申請(NDA)申報時制定全面的質量控制體系非常重要,建議高度關注I、II期臨床試驗樣品的CMC相關信息。通常是根據擬定商業化生產來對 I、II期臨床樣品的生產和其他藥學研究工作進行合理安排,盡量避免NDA之前再發生影響產品質量的重大變更,加強對工藝控制信息、關鍵質量信息的收集。

         

        中國CFDA&創新藥IND階段-藥學研究

        1. CFDA對于創新藥IND階段審評的相關政策

        2012年5月,制定《化學藥IND申請(I、II期臨床)藥學研究信息匯總表》、《化學藥IND申請藥學研究年度報告》,目的為方便創新藥的藥學審評以及臨床試驗期間后續藥學研究信息的滾動提交。

         

        2013年2月,發布《關于深化藥品審評審批改革,進一步鼓勵藥物創新的意見》(國食藥監注[2013]37號),明確了鼓勵以臨床價值為導向的藥物創新、調整創新藥物臨床試驗申請的審評策略、優化創新藥物審評流程。

         

        2015年11月,發布《國家食品藥品監督管理總局關于藥品注冊審評審批若干政策的公告》(2015年第230號),強調在I期、II期臨床試驗完成后,申請人應及時提交試驗結果及下一期臨床試驗方案。未發現安全性問題的,可在與藥審中心溝通后轉入下一期臨床試驗。II/III期臨床試驗雖不再需要審批,但仍需申請人按照創新藥的研發規律合理制定藥學研發策略。

         

        2016年6月,總局發布《藥物研發與技術審評溝通交流管理辦法(試行)》,其目的是建議申請人重視III臨床前的藥學溝通交流會,并充分討論III期臨床樣品的生產要求及后續的藥學研發計劃,如此將有助于申請人在關鍵的III臨床試驗中獲取充分的支持NDA的CMC數據。

         

        2018年1月,發布《新藥I期臨床試驗申請技術指南》,目的是明確新藥I期臨床試驗的技術要求,提高I期臨床試驗申報資料的質量;通過規范I期臨床試驗資料的數據要求,縮短新藥研發周期,加快新藥上市進程;幫助新藥注冊申請人申請I期臨床試驗,提高新藥研發與審評效率,保護受試者安全與權益,保證臨床試驗質量。

         

        表2:近些年,我國CFDA對于創新藥審評的相關政策


        2018年1月,總局發布了《新藥Ⅰ期臨床試驗申請技術指南》,對申請Ⅰ期臨床研究的化學藥品,需要提供下列藥學研究資料,同時,按照附件表格總結整理和提供化學藥品Ⅰ期臨床試驗申請藥學研究信息匯總表并電子提交。2. 最新版《新藥I期臨床試驗申請技術指南》~藥學研究相關內容

         

        ☆原料藥信息

        ☆☆生產廠商

        應遞交原料藥生產廠商(包括生產、檢驗)的完整地址。

         

        ☆☆制備工藝

        應提供原料藥制備工藝資料,包括反應流程圖,注明工藝中使用的試劑、溶劑和催化劑等。對于采用發酵工藝、提取工藝制備以及多肽、小分子核酸藥物等,需要提供更多的制備工藝信息。對于無菌原料藥需提供滅菌/除菌工藝和無菌保證措施。

         

        ☆☆結構確證

        應提供結構確證使用的方法、圖譜及簡要的結構解析總結。

         

        ☆☆理化性質

        應列出已研究的可能與制劑性能相關的原料藥的晶型、溶解度、滲透性、粒度等關鍵理化特性。如可能,列明不同介質(如不同pH)中的具體溶解度數據。

         

        ☆☆質量控制

        應提供初步的質量標準,說明檢查項目、可接受的限度、分析方法,提供代表性圖譜。在藥品開發初期,不需要提交全面完整的分析方法驗證資料,但至少應提供方法的專屬性、靈敏度等關鍵驗證信息。 應提供樣品檢驗報告書。提供關鍵研究批次(如用于安全性研究、穩定性研究、臨床研究等)的批分析數據。應提供初步的雜質譜分析結果、潛在遺傳毒性雜質控制策略和分析信息??蓞⒄誌CH M7指南研究并提交報告。

         

        ☆☆穩定性

        應提供原料藥穩定性研究資料,列明采用的分析方法,可用列表形式遞交代表性樣品的初步數據及其他支持性穩定性研究數據,應提供關鍵項目的代表性圖譜。穩定性數據應能支持新藥的理化參數在計劃的臨床研究期間符合要求,如果計劃的試驗周期極短,可提供有限的支持性穩定性數據。在確保臨床試驗期間藥物的穩定性的基礎上,逐步積累穩定性數據,支持進一步的臨床開發。

         

        ☆☆包裝及貯存

        應列明的直接接觸包裝材料及貯存條件。

         

        ☆制劑信息

        ☆☆劑型及產品組成

        應列表說明制劑的處方組成及用量,對于制劑工藝中使用但最終去除的組分也應列出。制劑中的輔料應符合藥用要求;對于國內外制劑中尚未使用過的全新輔料,應進行關聯申報。

         

        ☆☆生產廠商名稱與地址

        應遞交臨床試驗用制劑生產廠商(包括生產、包裝、檢驗)的完整地址。

         

        ☆☆生產工藝和工藝控制

        應提供生產工藝信息,包括工藝流程圖。對于無菌制劑應提供滅菌工藝和無菌保證措施;非常規工藝制劑應提供較詳細的工藝描述。

         

        ☆☆質量控制

        應提供初步的質量標準。說明檢查項目可接受的限度、分析方法、代表性圖譜。雜質報告方式可參照ICH Q3A和Q3B。應根據劑型、產品特點等設置適宜的質控項目和分析方法。對于以積累數據為目的,但不作為制劑放行條件的檢測項目,應予以注明。在藥品開發初期,不需要提交全面完整的分析方法驗證資料,但至少應提供方法的專屬性、靈敏度等關鍵項目的驗證信息。提供關鍵研究批次(如用于安全性研究、穩定性研究、臨床研究等)的檢驗報告書。應提供制劑降解途徑、降解產物的初步研究結果??蓞⒄誌CH Q3B。

         

        ☆☆穩定性

        應提供制劑穩定性研究資料,列明采用的分析方法,可用列表形式提交代表性樣品(如動物藥理毒理學研究樣品、擬用于臨床試驗的樣品)的初步數據及其他支持性穩定性研究資料,應提供關鍵項目的代表性圖譜。穩定性數據應能支持制劑的理化參數在計劃的臨床研究期間符合要求,如果計劃的試驗周期極短,可提供有限的支持性穩定性數據。

         

        ☆☆包裝和貯存條件

        應列明直接接觸包裝材料的信息和貯存條件。對于新材料、新結構、新用途的藥包材,需提供信息并按照要求進行關聯申報。

         

        ☆☆其他

        對于臨床需要進行配伍使用及有特殊使用要求的制劑應提供相關穩定性實驗結果。

         

        ☆安慰劑信息

        如臨床試驗方案中需使用安慰劑,應提供安慰劑的處方、生產工藝及生產廠的相關信息、質量控制和檢驗結果等研究資料。 

         

        附:

        化學藥品Ⅰ期臨床試驗申請藥學研究信息匯總表

         

        1.基本信息

        2.原料藥信息

        3.制劑信息

        筆者感觸:

        在做科研的過程中,有時我們會不清楚一件事情到底做到什么程度,才是真正的適度...面對今天的審評態勢,為了盡可能的滿足審評中心的要求,我們往往會對某一階段的藥學研究,做出過度的投入。對此,無可厚非,畢竟面對前期巨額的投入,不能因為這“一點點”的藥學研究數據,而耽誤整個項目系統的進程...但筆者認為,過度的研發投入不僅是對人力、物力等資源的浪費,背后透露的更是對項目、對科研、對藥物研發的理解不夠。針對某一研發階段,我需要得到怎樣的數據支持,我又要投入多大量的試驗數量,諸如此類的問題,真心需要多多對自己提問,然后去解決它,當疑問越來越少之時,相信才會對項目的理解更為透徹,也許那時,才能真正離科學更進一步吧!拙見~

         

        參考:

        1.https://www.fda.gov/downloads/drugs/guidancecomplianceregulatoryinformation/guidances/ucm071597.pdf

        2.https://www.fda.gov/downloads/drugs/guidancecomplianceregulatoryinformation/guidances/ucm070567.pdf

        3.https://www.fda.gov/downloads/drugs/guidancecomplianceregulatoryinformation/guidances/ucm078933.pdf

        4.https://www.fda.gov/downloads/drugs/guidancecomplianceregulatoryinformation/guidances/ucm070273.pdf

        5.https://www.fda.gov/downloads/drugs/guidancecomplianceregulatoryinformation/guidances/ucm229175.pdf

        6. 化學藥物(原料藥和制劑)穩定性研究技術指導原則(20150205)

        7. 化學藥物原料藥制備和結構確證研究技術指導原則(20070823)

        8. 化藥藥品研究資料及圖譜真實性問題判定標準(20100510)

        9. 藥物Ⅰ期臨床試驗管理指導原則(試行)(20111207)

        10. CNKI-創新藥藥學研究的特點及技術考慮。 

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