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        簡述:藥物開發過程中的雜質研究與控制

        時間:2019-09-23    作者:聯創生物醫藥信息部

        作者: 專欄作者 強森

        藥品雜質研究與控制,可以說是一門藝術,其以雜質譜分析為主線、安全性為核心、風險控制為策略。全過程與CMC各項內容、乃至藥理毒理及臨床等各環節相關聯,非孤立性內容,為藥品安全有效質量可控的關鍵組成。本稿將從兩部分對藥物雜質進行介紹:1)關鍵知識點;2)部分相關疑問及解答。

        一、雜質之關鍵知識點

        雜質定義          

        按照《化學藥物雜質研究技術指導原則》定義,原料藥中所含的雜質是指任何影響藥物純度的物質,是藥物中存在的無治療作用、或影響藥物的穩定性和療效、甚至對人體健康有害的物質,從其化學結構來分析是與原料藥存在差異的某種成分。簡言之,它是存在于某一新原料藥中任何影響藥品純度的物質。 

        雜質的分類          

        按其理化性質一般分3類:

        有機雜質(主要為工藝雜質、降解雜質、有關物質)、無機雜質(反應試劑、配位體、催化劑、重金屬、其它殘留的金屬、無機鹽、助濾劑、活性炭等)及殘留溶劑(原料藥及制劑生產過程中使用的有機溶劑)。按照其來源,雜質可以分為工藝雜質(包括合成中未反應完全的反應物及試劑、中間體、副產物等)、降解產物、從反應物及試劑中混入的雜質等。

        按照其毒性分類,雜質又可分為毒性雜質和普通雜質等。

        雜質分析方法及驗證     

        分析方法的選擇直接關系到雜質測定結果的專屬性與準確性,因此,在進行雜質研究時首要問題是選擇合適的雜質分析方法。

        而方法驗證應參照相關的技術指導原則進行,重點在于專屬性和靈敏度的驗證。專屬性系指在其它成分可能共存的情況下,采用的方法能準確測定出被測雜質的特性。檢測限是反映分析方法靈敏度的一個重要指標,所用分析方法的檢測限一定要符合質量標準中對雜質限度的要求,最低檢測限不得大于該雜質的報告限度。

        PS:強降解試驗對于未知雜質的分離度考察是非常必要的,其目的主要是提供關于雜質(特別是降解物)與主成分的分離情況、樣品穩定性及降解途徑等重要信息,考察此情況下的分離度更具有實際意義。

        雜質限度的制訂  

        在制訂質量標準中雜質的限度時,安全性為首要考慮內容,尤其對于有藥理活性或毒性的雜質;其次應考慮生產的可行性及批與批之間的正常波動;還要考慮藥品本身的穩定性。

        可根據穩定性數據、原料藥的制備工藝、制劑工藝、降解途徑等的研究及批次檢測結果來預測正式生產時產品的雜質概況。當雜質有特殊的藥理活性或毒性時,分析方法的定量限及檢出限應與該雜質的控制限度相適應。設定的雜質限度不能高于安全性數據所能支持的水平,同時也要與生產的可行性及分析能力相一致。在確保產品安全的前提下,雜質限度的確定主要基于中試規模以上產品的實測情況,考慮到實際生產情況的誤差及產品的穩定性,往往對限度做適當放寬。如果各批次間的雜質含量相差很大,則應以生產工藝穩定后的產品為依據,確定雜質限度。

        創新藥關于有機雜質的限度確定

        由于在創新藥物的研究過程中,需通過一系列的藥理毒理及臨床研究來驗證該藥品的安全有效性,而研究所用的樣品本身會包含一定種類與數量的雜質,所以如果在這些研究中并未明顯反映出與雜質有關的毒副作用,即使有些雜質的含量超出了原料藥或制劑常規要求(見下表)的質控限度,仍可認為該雜質的含量已經通過了安全性的驗證。

        表1. 制劑的雜質限度


        表2. 原料藥的雜質限度  

        在此前提之下,如果該雜質的含量同時也在正常的制備工藝所允許的限度范圍內,那么根據試驗樣品中雜質的含量所確定的限度可認為是合理的。同時,對上市后產品須進行新增不良反應的原因進行分析,如與雜質有關,則應分析原因,設法降低雜質含量,這樣制訂出來的雜質限度才能保證產品的安全性。如某雜質同時也是該藥物在動物或人體中的主要代謝產物,則對該雜質可不考慮其安全性,但需制訂合理的限度。對于用于某些適應癥的藥物,可以根據用藥人群、劑量、用藥周期、臨床經驗、利弊權衡等,對雜質的限度做適當的調整。當研究證明某些藥物中的雜質與不良反應有關,則應在制訂該雜質的限度時引起重視,并適當提高限度要求。反之,雜質的限度可適當放寬。雜質含量限度決策分析見下圖。

        圖1. 雜質限度分析決策樹

        臨床研究申請與上市生產申請階段的雜質研究          

        申臨床時,雜質研究工作可從以下幾方面考慮。1)安全性,在申報臨床研究前,根據安全性研究用樣品的雜質含量情況來證明臨床研究用藥品是安全的。2)同時,在臨床研究期間對雜質分析方法進行完善。3)對于創新藥物,雜質限度的最終確定需根據臨床研究結果進行綜合權衡。故在申報創新藥物臨床研究時,可對雜質的限度做一個初步的規定。

        臨床研究結束后,應將放大生產的樣品與臨床研究樣品中的雜質進行詳細比較,如因生產規模放大而產生了新的雜質,或已有雜質的含量超出原有的限度時,正常按照雜質限度進行決策分析即可。

        二、雜質之知識點問與答

        雜質研究應有的邏輯是什么?

        基于雜質譜分析的雜質研究是一種“以源為始”的主動思維模式,以“質量源于設計”的觀點,從雜質來源入手,從制備工藝、化學結構、處方組成的分析出發,評估、預測產品中可能存在的及潛在的副產物、中間體、降解物以及試劑、催化劑殘留等大體的雜質概況,輔以適當的強制降解、對照物質的加入等驗證的手段,考證建立的分析方法是否能夠將它們逐一檢出,并進行相應的方法學驗證工作;相比之下,傳統的雜質研究是一種“以終為始”的被動行為和逆向思維模式,從雜質分析的結果出發,僅從建立的某種檢測方法所檢出的有關物質中歸屬其來源情況,而未充分分析與驗證可能存在的潛在雜質情況,建立的分析方法能否全面檢出這些雜質,故容易出現雜質漏檢的情況,難以全面掌握產品的雜質譜。

        常說的“雜質譜”包含哪些內容?

        雜質譜包括藥物中所有雜質的種類、含量、來源及結構等信息。通過雜質譜分析較為全面地掌握產品中雜質概貌(種類、含量、來源和結構等);有針對性地選擇合適的分析方法,以確保雜質的有效檢出和確認;跟蹤雜質譜對安全性試驗或臨床試驗結果產生的影響,評估雜質的可接受水平;結合規?;a時雜質譜的變化,評估雜質安全性風險,確立安全的雜質控制水平。

        雜質分析方法的驗證應具備怎樣的基本條件?

        簡而言之為,針對性和全面性!雜質的微量性和復雜性,使得檢測方法的專屬性、靈敏度和準確度十分關鍵。雜質分析方法的對象是各個潛在的雜質,因此,其分析方法的驗證需要根據不同雜質的特點綜合設計驗證方案,進行有針對性的規范驗證。

        雜質控制僅在“質量控制”模塊嗎?

        CTD格式中雜質控制的考慮要體現在CMC的各個環節,而不是僅僅局限在“質量控制”模塊,如制劑學科的原輔料控制。實際上這正是源頭控制、過程控制與終點控制相結合的雜質控制理念的體現,在研發工作及申報資料的整理中都需要針對性的貫徹實施。

        雜質研究中的“對比研究”是什么?

        對比研究是橋接上市藥物安全有效性信息的基礎,獲取上市產品雜質信息的重要途徑,而且通過“類比思維”還可以減少研發工作的疏漏和復雜性。如BP收載了克林霉素磷酸酯的5種雜質的化學結構,毒性相差幾個數量級,國內產品生產工藝與原研廠不同(無菌灌裝),多經過了劇烈的終端滅菌過程,而主藥水溶液高溫不穩定,雜質總量與原研廠產品相比同樣較高,但具體為何種雜質,毒性如何,與原發廠產品雜質是否相同,未進行此方面對比研究,很難橋接上市產品的安全性信息,加之未進行臨床試驗或動物安全性試驗直接上市,其安全性風險極高。

        創新藥如何確定雜質限度?        

        創新藥雜質限度的確定需要綜合藥學、藥理毒理及臨床研究結果綜合判定,除了用含有一定量雜質的樣品進行毒理試驗外,也可以直接采用該雜質進行相應的毒理試驗,為雜質限度的確定提供安全性方面的依據,這對于含可能具有遺傳毒性結構單元的雜質是必須的,通過體外點突變和染色體畸變試驗進行安全性考查,如果出現陽性結果,需通過優化工藝過程,消除其生成,否則,需在質量標準中嚴格控制。如果某已知雜質的毒性在相關的文獻上已有詳細記載,也可作為雜質限度確定的依據之一。

        參考文獻:1. 國家食品藥品監督管理局. 化學藥物雜質研究的技術指導原則, 20052. 美國食品藥品管理局. Guidance for Industry Drug Product Chemistry, Manufacturing and Controls Information [J/OL]. http://www.fda.gov/cder/guidance.3.歐洲藥品評價局. Guideline on the limits of genotoxic impurities[J/OL]. 2007. http://www.emea.eu.int.4. 澳大利亞藥品評價局. Guidelines for the Registration of Drugs, Vol.1, July 1994. Appendix 10.5. 張哲峰, 鹿頤, 王元度, 梁貴鍵. RP-HPLC法分離測定洛伐他汀及其雜質.藥物分析雜志. 1996(06)。6. 高燕霞, 張哲峰, 鹿頤, 梁貴鍵. TLC及HPLC法分離測定克林霉素磷酸酯及其有關物質. 藥物分析雜志, 1998(S1)。7. 黃曉龍. 對創新藥研發中雜質限度確定的幾點思考. 中國新藥雜志,2007(2)。8. David Jacobson-Kram, TimothlyMcGovern Toxicological overview of impurities in pharmaceutical products, Advanced Drug Delivery Reviews, 2007(59): 38-429. CTD申報資料中雜質研究的幾個問題. CDE官網 

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